孙燕：靶向治疗进展

      一、背景
      靶向治疗属于病理生理治疗，通过调控肿瘤发展过程中的关键受体和病理过程达到抑制肿瘤的目的。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，主要对肿瘤细胞起到控制和稳定作用，因此，与细胞毒性药物有很大区别，例如：药物毒性的作用范围和临床表现不同，无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量，与常规治疗(化疗、放疗)合用或续贯应用效果更好等等。
 
      肿瘤内科治疗的新靶点包括：1、抗肿瘤单克隆抗体：代表药物利妥昔单抗(美罗华)、曲妥珠单抗(赫赛汀)、西妥昔单抗(C225)和Panitumumab等；2、EGFR TK酶抑制剂：如伊马替尼(Glevic,imatinib)、埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Lressa)、索拉芬尼(Surafinib)、Sutent、凡德他尼(Vandetanib,Zactima)及Lapatinib等；3、抗肿瘤新生血管制剂：包括单克隆抗体如贝伐单抗、血管内皮抑素等；4、促分化和凋亡诱导剂；5、抗肿瘤疫苗：包括HPV疫苗、HBV疫苗等。
 
      近年来，针对血管生长因数受体和信号转导激酶等人们正在研发数种新型药物，并已取得了重要成果。在这一领域内在短短几年内得到迅速发展，并且已经进入临床实践，是当前最活跃的研究领域之一。
 
      本文介绍我们近年来从事这方面临床研究的结果和初步经验。
 
      二、初步结果和经验
      贝伐单抗在体内可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。抗血管生成剂的最大优点之一是它不会产生肿瘤耐药，对联合化疗十分有利。我们正在进行临床试验初步说明我国病人耐受性尚好。
 
      Panitumumab(ABX-EGF)是最近进入临床完全人源化针对表皮生长因数受体(EGFR)，相对说来不良反应少，对肾癌和大肠癌有效，美国FDA已经批准上市。我们正在筹备开始临床试验。
 
      索拉非尼(Sorafenib)：是一种新型多靶点的抗肿瘤药物；它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因数(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼体外有广谱的抗肿瘤活性。
 
      在一项大规模III期临床试验中，905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组，451例接受索拉非尼治疗，452例进入安慰剂组。中期分析时两组的客观有效率分别为10%和2%，两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定，临床受益率分别为85%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为5.5和2.8个月(P＝0.00001)，且病人的生活质量显著改善。研究中还发现，虽然安慰剂组50%的病人疾病进展后交叉接受了索拉非尼治疗，索拉非尼组的总生存率仍较安慰剂组提高了30%。多项有关索拉非尼的研究表明，索拉非尼可与其他药物联合应用，在与贝伐单抗和IFN联合应用时疗效增加，但同时其不良反应也有所增加，在与贝伐单抗联用时手足综合征发生增加，在与IFN联用时乏力增多。
 
      我们的临床试验已经结束，初步结果和国外相同，对晚期肾癌具有良好的控制作用，对原发性肝癌也有比较好的疗效。
 
      Sunitinib：是一种口服的小分子药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因数(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。研究表明，Sunitinib二线治疗晚期肾细胞癌可获得较高的ORR和较好的无进展生存率(PFS)，对免疫治疗失败的晚期肾癌有较高的有效率和较好的PFS。Sunitinib的抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实，包括肾细胞癌、GIST、神经内分泌肿瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌等。我们正在开展临床试验。
 
      索拉非尼和Sunitinib的不良反应与细胞毒性药物不同，以疲乏、皮肤毒性、高血压和腹泻为特点。
 
      ZD6474(Zactima、Vandetanib、范得它尼)是一种口服、小分子VEGFR、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶点抑制剂。研究显示其在NSCLC的治疗中，较吉非替尼取得更长的客观有效率和PFS。我们已经完成在晚期NSCLC的双盲临床试验，正在等待开盲。
 
      参一胶囊是从人参中提取的有效单体，代号为Rg3。实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，抑制基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿瘤组织VEGF的表达。我们组织的一项多中心双盲III期研究应用参一胶囊辅助长春瑞滨＋顺铂治疗晚期NSCLC病人。结果：按ITT分析，近期疗效治疗组有效率33.4%(17/51)，对照组14.5%(8/55)；平均生存期治疗组15.3月，对照组9.7月；中位生存期治疗组10.0月，对照组8.0月，均有显著差异。
 
      血管内皮抑素(恩度)为我国生产的重组人血管内皮抑制素注射液。临床治疗不能手术的NSCLC的III期多中心双盲对比研究结果表明：恩度＋NP与单NP方案比较，NP+YH-16组和NP组的有效率分别为35.40%和19.51%(P<0.01),中位TTP分别为6.25月和3.59月(P<0.001),1年生存率分别为62.8%和31.4%，中数生存期分别为14.4和9.9月。YH-16与NP方案联合具有协同作用，且不增加NP的不良反应。YH-16与NP联合是一安全、有效的晚期非小细胞肺癌治疗方案，具有一定临床应用前景。
 
      三、结论和展望
      靶向治疗必须针对合适的靶点，靶向治疗不同于细胞毒药物，研究的重点应当是提高生存率和生活质量。中西医结合能比较好的理解同病异治，异病同治的基础，因为均有共同的证据。同时，业已证明亚洲人群在EGFR突变等方面具有一定特点，因此对药物的反应和西方病人也有差异。在对VEGF的研究正在开始，我们已经发现某些中药具有对抗VEGF的作用，研究中医证的分子生物学基础和研究分子生物学靶点的中医症状和证会使我们学者对世界医学做出我们民族的贡献。